Перший в Україні державний орган у сфері зовнішніх зносин – Генеральне секретарство міжнародних справ у складі Генерального Секретаріату Центральної Ради створено 22 грудня 1917 р. Очолив відомство історик Олександр Шульгин. Із проголошенням незалежності УНР 9 (22) січня 1918 р. Генеральний Секретаріат було перейменовано на Раду Народних Міністрів, а Генеральне секретарство справ міжнародних – на Народне міністерство закордонних справ. Спершу воно розташувалося в готелі «Савой», а згодом на вул. Терещенківській, 7 і 9.
Радянська Росія не могла змиритися з набуттям УНР міжнародної правосуб’єктності, відтак скерувала свої війська на Київ. Уряд змушений був залишити столицю. Захистити УНР від більшовицької загрози мав підписаний 27 січня (9 лютого) 1918 р. у Брест-Литовську мирний договір із країнами Четверного союзу.
Після підписання договору і повернення уряду до Києва, зовнішньополітичне відомство очолювали Всеволод Голубович і Микола Любинський. У березні 1918 р. розпочалося створення дипломатичних представництв. В часи Гетьманату зовнішньополітичне відомство очолювали Микола Василенко та Дмитро Дорошенко. Протягом червня-липня відбувалася реорганізація міністерства: створено департаменти чужоземних зносин (для керівництва діяльністю закордонних установ, з консульським відділом у його складі) та загальний (для організації роботи відомства), канцелярія міністра.
Останнім міністром закордонних справ часів Гетьманату був Георгій Афанасьєв. За доби Директорії МЗС УНР очолювали Володимир Чехівський, Володимир Темницький, Кость Мацієвич, Андрій Лівицький, Ян Токаржевський-Карашевич та Андрій Ніковський. Мету зовнішньополітичної діяльності відновленої УНР Директорія визначила як забезпечення міжнародно-правового визнання й міжнародної підтримки в боротьбі проти більшовиків, вступу до новоствореної міжнародної структури безпеки та співробітництва – Ліги Націй, легалізацію оновленої лінії державних кордонів, налагодження взаємовигідної співпраці з суміжними і географічно близькими державами, формування регіонального військово-політичного та економічного блоку.
Для підтримування зв'язку профільного відомства з дипломатичним представництвами в червні-серпні 1919 р. було започатковано наради послів і голів дипломатичних місій УНР, що відбулися у Відні (18-22 червня 1919 р.; 18-20 серпня 1920 р.) та Карлсбаді (6-14 серпня 1919 р.). МЗС та підпорядковані йому дипломатичні представництва і консульські установи відіграли ключову роль у боротьбі України за право на повноцінну міжнародну правосуб’єктність.